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一例母系遗传性糖尿病和耳聋（MIDD）的曲折诊断之路。
整理：医学界报道组
审核：王娟教授
糖尿病、肾病、耳聋，看似独立的三个诊断，背后却指向同一病因。在第十一届海上肾脏论坛上，上海市第一人民医院王娟教授通过一例跌宕起伏的典型病例，为我们揭开了MIDD综合征（线粒体糖尿病伴耳聋）的神秘面纱。这不仅是一次对罕见病的精准“缉凶”，更是一场关于如何跳出思维定式、重塑临床诊断逻辑的精彩演示。
图：讲者分享中
病例介绍
患者女性，43岁，2019年因“呕吐伴意识模糊”在当地医院就诊，测血糖达30mmol/L，诊断为“1型糖尿病”，给予胰岛素治疗。血糖稳定后患者自行停药。据了解：
2020年患者首次妊娠时出现血糖剧烈波动及血压升高，当地医院诊断“1型糖尿病、重度子痫前期”，予拉贝洛尔降压及胰岛素降糖治疗。患者产后多次尿蛋白检测提示大量蛋白尿（24小时尿蛋白定量2.82-5.78g），血肌酐正常范围，给予氯沙坦降蛋白治疗，但无明显缓解，后患者逐渐出现水肿。
2021年4月于当地医院进行了首次肾活检，病理诊断提示符合轻度系膜增生性糖尿病肾病伴局灶节段性肾小球硬化（FSGS）样病变。予降糖（胰岛素）、降蛋白尿（氯沙坦0.1 qd，后因血压低停用），以及免疫抑制剂（他克莫司 1mg bid）治疗近两年，效果不佳。今为进一步治疗来我院。
图1：患者既往病史总结
既往史和个人史：既往糖尿病、冠心病等慢性病史；否认药物过敏史；否认吸烟、饮酒嗜好。母亲患糖尿病肾病。育有2个女儿，目前健康。
体格检查：体温：36.6℃，脉搏：78次/分，呼吸：18次/分，血压：152/113mmHg。身高：159cm，体重：55.8kg，BMI：22.06kg/m2。双耳听力粗测下降。心前区无隆起，心尖搏动位于第五肋间左锁骨中线1.0cm，未触及震颤，心界无扩大，心率78次/分，律齐。双下肢轻度浮肿。
表1：入院后相关检查结果
诊疗曲折一：免疫抑制剂治疗无效，对FSGS诊断产生了质疑
患者入院后进行了全面的筛查，临床医生发现多项既往被忽略的细节与阳性体征：其母患有糖尿病肾病；患者双耳听力粗测下降，进一步听力学检查提示高频听力下降更明显。基于入院后的检查结果（表1），考虑患者诊断为局灶节段肾小球硬化性肾炎。与患者沟通，建议行基因检测，因患者费用问题，仅行FSGS相关基因高通量测序，结果未发现临床表型高度相关且致病性证据充分的基因变异。
患者初步诊断为：
1. 局灶节段肾小球硬化性肾炎肾病综合征
2. 1型糖尿病 糖尿病肾病
3. 高血压病3级 极高危组
4. 感音性耳聋
5. 双眼屈光不正
在治疗方面，除常规降糖、降压、降蛋白尿治疗外，加用免疫抑制剂利妥昔单抗治疗。根据患者体表面积，每次给药600mg，每周一次，共治疗4周，累计剂量2.4g。然而，治疗后患者蛋白尿仍持续升高，血糖控制不佳（图2），且耳聋的病因尚未明确。上述情况使临床医生对原有诊断产生了质疑。
图2：利妥昔单抗治疗后蛋白尿仍持续升高
诊疗曲折二：修正糖尿病诊断，血糖仍控制不佳
因患者血糖控制佳，请内分泌科会诊，完善相关抗体检测和口服葡萄糖耐量试验（OGTT检测，表2），结果显示患者AGAD抗体（谷氨酸脱羧酶）、ICA（胰岛细胞抗体）及IAA（胰岛自身抗体）均阴性（-）。修正诊断为2型糖尿病合并糖尿病肾病（A3G2期）。由于患者对二甲双胍不耐受，且在使用利拉鲁肽和达格列净后出现酮症，遂将降糖方案调整为“西格列汀联合德谷门冬双胰岛素”，并加用非奈利酮行抗炎、抗纤维化治疗。方案调整后，患者糖化血红蛋白（HbA1c）仍波动于7.8%至9.9%之间（图3）。该患者并无肥胖表现，相关抗体阴性，胰岛功能呈进行性减退，均与典型2型糖尿病的核心特征不符，亦难以解释其多系统受累的表现，诊疗再次陷入困境。
表2：OGTT结果
图3：患者调整降糖方案后血糖仍控制不佳
诊疗曲折三：再行基因检测，病因水落石出
临床医生重新审读患者2021年肾穿刺病理结果，结果显示光镜下共见27个小球，未见明显球性硬化。可见灶性肾间质纤维化，伴炎细胞浸润。100倍PAS染色下，所见小球开放良好，呈轻度系膜基质增多，伴个别节段系膜细胞增生。灶性区域可见肾小管萎缩及间质纤维化，个别小管呈空泡变性。100倍银染下，可见基底膜明显增厚。综上，病理结果符合轻度系膜增生性糖尿病肾病伴FSGS样病变。但系膜病变轻微，未见明确K-W结节形成，难以完全解释患者临床表现为大量蛋白尿的肾病综合征样改变。遗憾的是，电镜未观察到小球，故目前不能明确该病变为单纯糖尿病肾病，抑或在糖尿病肾病基础上合并其他肾小球疾病（图4及表3）。
图4：2021年患者第一次肾脏穿刺检查图像
表3：2021年肾脏穿刺病理诊断
与患者充分沟通后行第二次肾穿刺活检，结果显示，免疫荧光检查呈全阴性。光镜下可见40个小球，其中15个为球性硬化，肾间质纤维化比例约为40%。病理改变呈现特征性血浆蛋白渗出性改变，伴毛细血管袢明显扩张，形成血浆蛋白渗出的纤维蛋白帽样结构。入球小动脉仍可见透明样变性。不同染色下均可见纤维蛋白渗出帽形成，共计13个小球呈现此类改变，并伴有明显管腔扩张。此外，2个小球可见球囊滴形成，4个小球表现为顶端型节段硬化，7个小球为非特异性局灶节段硬化，共计11个小球出现节段硬化性改变（图5-6）。电镜下可见典型糖尿病肾病的特征性改变，基底膜呈均质增厚，平均厚度为500～850nm，伴足突弥漫融合。上皮下、内皮下及系膜区均未见电子致密物沉积。高倍镜下可见足细胞胞浆内线粒体形态异常，线粒体嵴结构缺失。在肾小管上皮细胞胞浆中亦可见丰富线粒体，其形态肿胀，嵴结构模糊、断裂。这些表现提示可能存在线粒体疾病。综合光镜与电镜表现，最终诊断为糖尿病肾病合并其他病因所致的FSGS样病变（表4），建议临床进一步行基因检测以排查遗传性线粒体病。
图5：光镜下可见血浆蛋白渗出性纤维素帽形成，毛细血管袢瘤样扩张（左），球囊滴形成（右）
图6：电镜下可见肾小球毛细血管袢基底膜均质增厚，足细胞足突大部分融合，各部位未见确切电子致密物沉积（左），肾小管上皮细胞胞浆线粒体形态肿胀，嵴断裂模糊（右）
表4：患者第二次肾脏穿刺病理诊断
基于电镜呈现的特征性病理结果，临床医生的诊断思路得以拓展，考虑患者多系统病变是否源于线粒体疾病。因此，对患者的临床表型进行了重新梳理：该患者表现为多系统受累，包括非肥胖型糖尿病、胰岛功能进行性受损，临床呈现肾病综合征样表现，但免疫治疗效果不佳；双耳呈对称性感音神经性耳聋；电镜下可见特征性线粒体结构异常。在进一步详细追问家族史后，获知患者母亲与其症状相似，合并糖尿病、耳聋、蛋白尿，最终因尿毒症去世；姐姐亦存在类似症状，但拒绝接受检查；此外，姨妈与舅舅均有糖尿病，舅舅因不明原因去世。家族中存在多成员受累。综合患者临床表型、病理特征及典型母系遗传家族史，我们高度怀疑其为单基因糖尿病和耳聋。遂对患者行全基因组测序，检测结果呈阳性，发现线粒体DNA 3243A>G点突变，突变比例为29%（图7）。
图7：2025年9月患者第二次基因检测结果
结合临床表现、家族史及线粒体基因检测结果，最终明确诊断患者为“母系遗传糖尿病伴耳聋（MIDD）”。审慎起见，临床医生进行了排他性鉴别诊断：患者自身免疫性抗体阴性，可排除1型糖尿病；非肥胖、C肽低下，无显著胰岛素抵抗，可排除2型糖尿病。存在听力下降，其临床表现与MODY（青少年起病型糖尿病）不符，且基因突变位点不同。最终，该患者历经六年，先后接受两次肾穿刺活检及两次基因检测，获得明确诊断。
表5：MIDD综合征核心临床特征
文献复习与诊疗体会
患者检测到的线粒体DNA 3243A>G突变位于线粒体DNA的MT-TL1基因上，该基因负责编码一种名为tRNA亮氨酸的分子。该突变导致线粒体无法正常合成蛋白质，进而影响呼吸链复合物的功能（尤其是复合物I），最终使细胞能量产生不足。高耗能器官如骨骼肌、心脏、神经系统、肾脏等易受累，可解释患者的多系统病变。
线粒体DNA 3243A>G突变可导致全身多个系统病变。最常见的一种临床综合征为MELAS综合征，即线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作，患者通常以卒中样发作为首发表现，可伴有肌无力等症状。另一类为MIDD综合征，主要表现为内分泌系统、眼科及听觉系统受累。本例患者表现为糖尿病、感音神经性听力损失、视力障碍、肾病综合征，并有流产史，平素常出现呕吐、腹泻等症状，符合MIDD综合征的临床特征。
该突变亦与FSGS相关。有研究报道了该突变所致FSGS的临床病理特征，如患者均为女性，呈母系遗传，发病年龄及线粒体病相关合并症与本例患者相似。此外，该类患者对糖皮质激素治疗无效，部分患者可能因激素治疗诱发高血糖[1]。另一项研究纳入57例线粒体相关基因突变肾病患者的队列研究显示，按突变类型分为四组，其中46例为线粒体DNA点突变，且50%以上患者的病理特征为FSGS[2]。
明确诊断后，医疗团队对患者进行了规范化治疗。一线治疗推荐早期起始胰岛素治疗，并严格禁用二甲双胍，以降低乳酸酸中毒及酮症风险。可辅助使用辅酶Q10以改善线粒体功能，理论上辅酶Q10可改善线粒体功能缺陷，延缓糖尿病肾病及体力下降等疾病进展，是目前可用的对因治疗药物。《中国糖尿病防治指南（2024版）》也推荐辅酶Q10可作为MIDD的辅助治疗[3]。既往有文献报道，肌酸、辅酶Q10和α-硫辛酸组成的线粒体鸡尾酒疗法可有效改善线粒体功能障碍，降低乳酸，减轻氧化应激等[4]。
在糖尿病治疗方面，除早期起始胰岛素治疗及严格禁用二甲双胍外，部分新型药物可能具有潜在获益。例如，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可通过改善线粒体功能、减轻炎症反应，对该类患者可能适用。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）亦为可选联合用药。本例患者目前正在使用GLP-1RA，血糖控制较前改善。此外，建议患者佩戴助听器以改善听力损害，并定期监测肾功能、尿白蛋白、心电图及超声心动图，以早期发现并防治相关并发症。由于MIDD为多系统受累疾病，多学科协作管理在该类患者的综合诊疗中具有重要意义。
目前对MIDD疾病的认识仍不充分，诸多问题有待深入研究。首先，目前缺乏针对MIDD的随机对照试验以确立最佳治疗策略，期待未来有更多高质量循证医学证据支持；其次，基因型与表型相关性尚不明确。MIDD临床异质性较高，即使携带相同点突变，不同个体甚至同一家族成员，其临床表现亦可截然不同，其具体机制仍需进一步阐明；再次，其发病机制尚未完全明确，仍有待探索。
通过本病例的诊疗过程，我们深刻体会到：当患者呈现多系统受累表现时，应高度警惕遗传性疾病的可能，同时详细追溯家族史至关重要。电镜下线粒体结构异常为本病的诊断提供了关键线索。对于抗体阴性、体型偏瘦且伴有耳聋的糖尿病患者，应常规进行线粒体基因突变筛查，以避免误诊为1型或2型糖尿病。本例患者历经两次基因测序，其结果差异反映出常规基因检测方法难以对线粒体DNA进行深度测序。因此，在临床工作中，将线粒体DNA分析纳入FSGS及原因不明慢性肾脏病的遗传学评估体系，对实现疾病精准诊断与个体化管理具有重要的临床意义。
专家简介
王娟 副主任医师
上海交通大学附属第一人民医院肾内科
医学博士 博士后 上海交通大学医学院硕士研究生导师
上海交通大学医学院PBL教学导师
上海市住院医师规范化培训内科学结业综合考试考官
美国Emory大学访问学者
中国抗癌协会整合肿瘤肾脏学专业委员会委员
长三角泌尿系统罕见病联盟第一届委员
主持国家自然科学基金青年基金和面上项目
主持同济大学青年优秀人才发展计划
以第一作者和通讯作者发表SCI论文20余篇
参考文献：
[1]HottaO, Inoue CN, Miyabayashi S, et al. Clinical and pathologic features of focal segmental glomerulosclerosis with mitochondrial tRNALeu(UUR) gene mutation. Kidney Int. 2001 Apr;59(4):1236-43.
[2]Imasawa T, Hirano D, Nozu K,et al; J-SMiN Collaborators. Clinicopathologic Features of Mitochondrial Nephropathy. Kidney Int Rep. 2022 Jan 11;7(3):580-590.
[3]中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病防治指南（2024版）[J]. 中华糖尿病杂志,2025,17(1):16-139.
[4]Rodriguez MC, MacDonald JR, Mahoney DJ, et al. Beneficial effects of creatine, CoQ10, and lipoic acid in mitochondrial disorders. Muscle Nerve. 2007 Feb;35(2):235-42.
本文来源丨医学界肾病频道
责任编辑丨蕾蕾
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